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監(jiān)管機(jī)構(gòu)更傾向于對(duì)注射藥物進(jìn)行灌裝后滅菌。但是對(duì)于某些產(chǎn)品，例如生物藥品，無(wú)法進(jìn)行灌裝后滅菌，因?yàn)檫@會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響。在這些情況下，必須在100級(jí)或ISO-5環(huán)境中對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行無(wú)菌灌裝。樣品瓶必須清洗以去除顆粒，然后在填充之前進(jìn)行滅菌處理。

從歷史角度看，如果對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行灌裝后滅菌，通常的做法是將西林瓶從清洗機(jī)中直接轉(zhuǎn)移到灌裝室。但是，2018年4月發(fā)布的《ISPE基線指南第3卷無(wú)菌產(chǎn)品制造設(shè)施1》中建議對(duì)所有西林瓶進(jìn)行滅菌處理，即使產(chǎn)品會(huì)進(jìn)行灌裝后滅菌也是如此。

滅菌是從西林瓶表面去除熱原的過(guò)程，包括消除細(xì)菌內(nèi)毒素。有幾種不同的方法可以對(duì)西林瓶進(jìn)行滅菌處理。最常見(jiàn)和*的方法之一是使用烘烤干燥。將樣品瓶暴露于250°C以上的溫度會(huì)破壞熱原。大多數(shù)滅菌過(guò)程被設(shè)計(jì)為至少使內(nèi)毒素減少至千分之一，甚至百萬(wàn)分之一。

滅菌的兩種最常見(jiàn)方法是滅菌烘箱和滅菌隧道（見(jiàn)圖1），但是這兩種方法的風(fēng)險(xiǎn)水平不同。使用滅菌隧道所涉及的風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自隧道內(nèi)氣流的控制。用烘箱滅菌有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)包括手動(dòng)操作西林瓶以及滅菌與灌裝之間的停留時(shí)間。本文討論了這些風(fēng)險(xiǎn)和解決方案。

           圖1 滅菌隧道

滅菌烘箱或滅菌隧道（見(jiàn)圖1）都可以完成樣品瓶的滅菌工序。

在使用滅菌烘箱過(guò)程時(shí)，在準(zhǔn)備區(qū)域（通常為C級(jí)或ISO-7潔凈室）中清洗西林瓶，放在托盤上，然后手動(dòng)裝入烘箱。烘箱位于準(zhǔn)備區(qū)域和灌裝線之間。設(shè)計(jì)良好的滅菌烘箱有兩道門，一道通往準(zhǔn)備區(qū)，另一道通往灌裝線隔離器或無(wú)塵室。滅菌過(guò)程完成后，西林瓶需要手動(dòng)轉(zhuǎn)移到灌裝線上。灌裝工序可能需要幾個(gè)小時(shí)后才能開(kāi)始。Haag2（2011）的論文中強(qiáng)調(diào)了在灌裝過(guò)程中由于容器內(nèi)表面暴露在空氣中而造成污染的風(fēng)險(xiǎn)，并論證了開(kāi)口西林瓶與污染風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性，即使在*無(wú)菌環(huán)境中也是如此。但是在高效的滅菌通道中處理的西林瓶，經(jīng)過(guò)約15分鐘的冷卻過(guò)程，就會(huì)自動(dòng)送入灌裝機(jī)，污染的風(fēng)險(xiǎn)大大降低。
 

舉例說(shuō)明：

我們現(xiàn)在考慮每批生產(chǎn)10,000瓶樣品，生產(chǎn)線速度為每分鐘50個(gè)(假定生產(chǎn)效率為80％)。在常見(jiàn)的商業(yè)灌裝線上，從開(kāi)口的西林瓶離開(kāi)滅菌通道開(kāi)始，到開(kāi)始加塞的時(shí)間大約為8分鐘。但是對(duì)于滅菌烘箱，相同批次的最后一個(gè)西林瓶從烘箱中出來(lái)的時(shí)間算，暴露時(shí)間可能長(zhǎng)達(dá)250分鐘甚至更久。更長(zhǎng)的暴露時(shí)間使污染風(fēng)險(xiǎn)增加了30倍，這還不包括操作人員手動(dòng)操作帶來(lái)的相關(guān)污染風(fēng)險(xiǎn)。

購(gòu)買預(yù)先消毒的西林瓶是廠內(nèi)滅菌工藝的替代方法。在這種情況下，西林瓶的清洗和消毒在另外的地方進(jìn)行，然后將西林瓶裝進(jìn)雙層袋中，然后運(yùn)到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)。供應(yīng)鏈復(fù)雜性的增加帶來(lái)了不可避免的風(fēng)險(xiǎn)。

比如說(shuō)，必須對(duì)西林瓶供應(yīng)商進(jìn)行監(jiān)控，以確保其在整個(gè)滅菌和包裝過(guò)程中均遵循一定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。用于包裝的薄膜盡量是無(wú)顆粒的，并且洗滌，滅菌和包裝過(guò)程是自動(dòng)化的，以減少人工操作。

下一個(gè)要考慮的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自運(yùn)輸過(guò)程，在運(yùn)輸過(guò)程中，玻璃瓶之間的摩擦和碰撞會(huì)產(chǎn)生難以清除的玻璃顆粒和碎屑。操作員在手動(dòng)開(kāi)包過(guò)程中需要遵循特殊的消毒程序，以確保外部包裝上的污染物不會(huì)轉(zhuǎn)移到西林瓶中。
 

對(duì)于大批量生產(chǎn)，滅菌隧道是個(gè)顯而易見(jiàn)的*。但是，從降低風(fēng)險(xiǎn)的角度出發(fā)，對(duì)于較小的生產(chǎn)規(guī)模，也應(yīng)考慮使用滅菌隧道。專門為小批量應(yīng)用設(shè)計(jì)的西林瓶清洗機(jī)和滅菌隧道組合占用的空間極小，僅占8英尺（2.5m）。

滅菌隧道的主要目的是實(shí)現(xiàn)內(nèi)毒素的對(duì)級(jí)降低。在選擇隧道制造商時(shí)，至關(guān)重要的是評(píng)估制造商的氣流設(shè)計(jì)，以確保潔凈室和盥洗室內(nèi)的壓力波動(dòng)不會(huì)影響滅菌過(guò)程。

對(duì)空氣質(zhì)量要求極其嚴(yán)格部分是灌裝部分。相對(duì)于空氣質(zhì)量要求較低的的區(qū)域，該區(qū)域應(yīng)始終處于較高的氣壓下，以防止空氣倒流。但是，例如在開(kāi)關(guān)門時(shí)，空氣處理系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有滯后性，這個(gè)時(shí)候氣壓水平會(huì)發(fā)生波動(dòng)。

這種壓力波動(dòng)可能會(huì)影響設(shè)計(jì)不當(dāng)?shù)臏缇淼赖男阅?。一些隧道設(shè)計(jì)使氣流從灌裝區(qū)到清洗區(qū)進(jìn)行分級(jí)流動(dòng)（見(jiàn)圖2）。灌裝區(qū)域氣壓的波動(dòng)會(huì)使得冷空氣更多從寒冷區(qū)域進(jìn)入熱區(qū)域，消耗了高溫滅菌所需要的熱量。

更復(fù)雜的隧道設(shè)計(jì)會(huì)對(duì)隧道的加熱滅菌區(qū)加壓，從而西林瓶能夠始終暴露于適當(dāng)?shù)臏囟认拢ㄒ?jiàn)圖3）。西林瓶傳送帶下方設(shè)計(jì)了一個(gè)氣體返回裝置，能夠形成從冷卻區(qū)直接到進(jìn)料區(qū)的空氣通道。此外，有些設(shè)計(jì)還配有風(fēng)扇，可將新鮮空氣從制備室通過(guò)預(yù)過(guò)濾器帶入熱區(qū)。對(duì)此氣流進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)視，并精確調(diào)節(jié)風(fēng)扇速度以抵消灌裝室壓力的任何變化。設(shè)計(jì)優(yōu)質(zhì)的隧道，在熱區(qū)加壓的情況下，可以控制70Pa的灌裝級(jí)聯(lián)過(guò)程，而復(fù)雜程度較低的裝置通常只能控制10-15Pa。

熱區(qū)加壓的第二個(gè)好處是自然溫度梯度，當(dāng)熱區(qū)空氣與相鄰區(qū)域的較冷空氣混合時(shí)會(huì)出現(xiàn)自然溫度梯度。這樣可以提供逐漸變化的溫度，從而將因溫度劇變引起碎瓶的風(fēng)險(xiǎn)降到盡可能地低。

圖3：經(jīng)過(guò)加壓的熱區(qū)。藍(lán)色區(qū)域=灌裝區(qū)域（冷區(qū)），紅色區(qū)域=熱滅菌區(qū)域，橙色區(qū)域=預(yù)熱區(qū)域

隧道設(shè)計(jì)中要考慮的另一個(gè)問(wèn)題是穿過(guò)西林瓶傳送帶的空氣速度?？諝馑俣扰c溫度成正比，因此從質(zhì)量的角度來(lái)看，重要的是要最小化加熱過(guò)程中的溫度變化。對(duì)傳送帶上的風(fēng)速進(jìn)行統(tǒng)一控制的隧道，能夠?qū)崿F(xiàn)更好的過(guò)程控制和批次均一性。

在隧道兩側(cè)都帶有回風(fēng)的隧道（與單側(cè)回風(fēng)相反）通常在整個(gè)傳送帶上的空氣速度變化較小（見(jiàn)圖4）。

       圖4 （左）兩側(cè)回風(fēng)；（右）單側(cè)回風(fēng)

一些單面回風(fēng)隧道設(shè)計(jì)結(jié)合了氣流控制，可以補(bǔ)償壓力梯度，并在傳送帶的整個(gè)寬度上產(chǎn)生非常一致的氣流（見(jiàn)圖5）。這樣的設(shè)計(jì)能夠產(chǎn)生最佳結(jié)果，消除溫度過(guò)低的位置，并提供一致的滅菌效果。

         圖5 速度補(bǔ)償后的單側(cè)回風(fēng)

最后，應(yīng)考慮對(duì)滅菌隧道中無(wú)法清除的顆粒數(shù)量進(jìn)行原位監(jiān)測(cè)。大多數(shù)滅菌通道的設(shè)計(jì)可在進(jìn)料區(qū)和冷卻區(qū)進(jìn)行顆粒計(jì)數(shù)。但是，迄今為止，只有一家制造商提供了監(jiān)視加熱滅菌區(qū)中西林瓶顆粒數(shù)量的功能。從熱區(qū)收集的空氣通過(guò)熱交換器流向顆粒計(jì)數(shù)器（以避免損壞傳感器）。該過(guò)程通常記錄冷區(qū)（灌裝區(qū)）5秒鐘的顆粒計(jì)數(shù)，再記錄5秒鐘的熱區(qū)（加熱滅菌區(qū)）顆粒計(jì)數(shù)，再記錄5秒鐘的進(jìn)料區(qū)顆粒計(jì)數(shù)，然后在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中重復(fù)該循環(huán)。該解決方案可對(duì)所有三個(gè)區(qū)域進(jìn)行全面的原位顆粒監(jiān)控，以實(shí)現(xiàn)最佳的過(guò)程中質(zhì)量控制。